近日，惠远资本被投企业普瑞基准与北京协和医院吴鸣教授、潘凌亚教授和梁智勇教授、四川大学华西二院尹如铁教授共同合作开展的EOC-HRD项目研究成果（“HRD Effects on First-line Adjuvant Chemotherapy and PARPi Maintenance Therapy in Chinese Ovarian Cancer Patients”）发表在Nature子刊npj Precision Oncology上，该研究是迄今国内最大规模的上皮性卵巢癌（EOC）人群同源重组缺陷状态研究（N=463）。该回顾性研究包括两个队列：一线辅助化疗（FACT）队列和一线PARPi维持治疗（FPMT）队列，基于中国人群数据，建立检测HRD score的方法学（普瑞基准昂可迪Pro产品），并验证HRD状态（HRD status）与FACT和FPMT疗效的相关性。
研究中采用的“Precision Human HRD Assay”包括两个部分：HRD score和36个DDR基因（28个HRR基因和8个非HRR基因）检测。建立的HRD score方法学与myChoice-Plus、全基因组HRD score和全外显+骨架探针HRD score相比，R2均大于0.98，表明该HRD score的方法学可以准确地评估肿瘤的HRD状态。
HRD score阈值训练集共包含199名BRCA1/2双等位基因功能丧失（BILOF）卵巢癌患者，包括来自FACT队列的130名BRCA1/2 BILOF患者，来自FPMT队列的34名BRCA1/2 BILOF患者，以及来自普瑞基准常规基因检测服务的35名BRCA1/2 BILOF患者，他们符合FACT和FPMT队列的共有入排标准。在HRD score阈值训练集中，HRD score的第5百分位数为41.9，预测BRCA1/2 BILOF的敏感性为95%。因此，如果HRD score≥42或BRCA1/2发生突变，则肿瘤被定义为HRD阳性。
HRD状态对一线PARPi维持治疗疗效的预测效果
研究结果显示，在FPMT队列中，BRCA1/2突变是PFS的强预测因子（NA vs. 20个月; HR, 0.423; 95%CI, 0.198-0.906; P=0.023），但对于OS并未达到类似的预测效果（NA vs. NA; HR, 0.592; 95% CI, 0.141-2.477; P=0.467）；而HRD阳性组PFS（NA vs. 12个月; HR, 0.438; 95% CI, 0.201-0.957; P=0.033）和OS（NA vs. NA; HR, 0.12; 95% CI, 0.029-0.505; P=0.001）都有显著的提升；此外，在BRCA1/2野生型亚组中，HRD阳性在OS中也显示出显著的获益。以上结果表明BRCA1/2突变和HRD阳性均显著延长PFS，但HRD score极大比例增加了卵巢癌一线PARPi维持治疗获益人群（47%→75.9%）；并且相对于BRCA1/2突变状态，HRD状态可能是OS的更好预测因子。
图5. HRD状态与PARPi维持治疗相关PFS和OS的相关性
研究对于BRCA1/2野生型亚组的最佳疗效预测因子进行了探索，结果显示，在FACT队列中，HRD状态、HRR28和HRR14都是PFS令人满意的预测因子，但没有达到统计学意义，对于OS，HRR28和HRR14的表现略差于HRD状态，但也未达到统计学意义；在FPMT队列中，HRR14和HRR28均无法有效地与PFS和OS相关联，而HRD状态则是PFS和OS的强有力的预测因子，尤其是OS（有统计学意义）。这些结果表明，在BRCA1/2野生型亚组中，HRD状态相比HRR基因突变状态能更好地预测疗效。
图6. BRCA1/2野生型亚组HRD和HRR疗效预测效果比较
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