前言

随着技术的飞速发展及研发投入的不断增加，抗体药物成为近5年来全球增长最快的药物细分类别之一。但在早期的抗体药物发现阶段，仍存在许多技术瓶颈，增加了抗体药物的时间成本和开发风险。抗体药物研发CRO，类比小分子创新药CRO，应用自身的技术积累，显著缩短研发时间，将在抗体药物行业的发展中扮演不可替代的角色，具有超乎想象的市场价值。

抗体药物迈入爆发期

自1986年美国FDA批准了第一个单克隆抗体OKT3（muromonab-CD3），据今已有35年历史。如今，抗体药物每年占据FDA批准新药的五分之一。截至目前，美国FDA累计批准的抗体药物已超过100款。与获批数量持续增长相对应的是全球抗体药物市场的节节攀升，2020年市场规模已超过1500亿美元。国内也爆发抗体药物研发热潮，据统计，2020 年CDE共受理抗体药物临床试验申请183个，截止目前已有18款产品（按商品名计）已在国内上市，我国抗体药物的发展正处于高速增长的爆发期。

抗体技术的发展史

抗体药物的发展历经四个阶段。第一代鼠源单抗，由于免疫排斥和疗效问题，并没有较为广泛的应用。第二代人鼠嵌合单抗和人源化单抗，在鼠源抗体的基础上，将抗体的恒定区置换成人的氨基酸序列，或将鼠源抗体的抗原识别区域移植到人源抗体中，提高抗体中的人源化序列占比，继而降低免疫排斥或超敏风险；第三代全人源化单抗，利用噬菌体展示和转基因小鼠技术，可产生基因序列100%全人源化单抗，“全球药王”—阿达木单抗（修美乐）便是利用噬菌体展示技术研发的全球第一款全人源抗体，自2002年首次获得FDA批准上市以来，阿达木单抗已经累计创造了1161亿美元的销售收入。第四代天然全人源抗体，其抗体来自于天然的人的B细胞，不仅基因序列100%人源化，且其亲和力和特异性是经过人体自身免疫耐受环境下选择而成熟的，在临床应用上给予患者最大的安全性，但目前技术尚不成熟，存在各种问题，尚处于研发阶段。

抗体药物研发存在多种技术难点

1、抗体药物的免疫原性

抗体药物的免疫原性是限制抗体药效的最主要因素，是抗体药物研发中最需要克服的困难，如上文所述的抗体药物的技术迭代主要目的在于降低抗体药物的免疫原性。免疫原性是指宿主（即病患）对抗体药物产生的免疫应答。比如，第一代抗体药物来源于小鼠细胞，会引起普遍的人抗小鼠抗体免疫反应，导致抗体药物失效。第三代及第四代全人源化抗体的轻链和重链都来源于人，是治疗性抗体的发展趋势。

2、抗体药物的高通量筛选

最早的单克隆抗体基于杂交瘤技术，制备周期长、批间差异大，且不易获得抗体序列。转基因动物筛选技术在动物免疫方面具有较大的优越性，已有20多个上市抗体药物应用此种方法，但该技术仍存在研发周期长，需要投入巨额的研发资金，且不易获得抗体序列等缺点。利用噬菌体展示技术，从抗体文库中进行抗体的筛选，具有更加高效和高通量的特点，在筛选的过程中，抗体文库自身的大小和多样性直接决定了抗体药物筛选的成功与否。

3、抗体药物的优化和修饰

抗体优化包括人源化、亲和力成熟和理化性质优化等领域，是一种分子定向进化。通过构建各种突变抗体库（例如噬菌体展示抗体库），采用亲和淘选、细胞分选等其他基于生物、物理或化学指标的特殊筛选方式，筛选和优化抗体的某种特性。经优化后的抗体，能具备更高的亲和力和稳定性，进入体内后能发挥最大的效应。

4、抗体的大量生产—细胞株构建

筛选优化出理想的抗体后，抗体的大量生产是关于产品上市和成本控制的关键问题。表达抗体的细胞株是抗体药物大规模工业化生产的基础，细胞株的合规性、表达量、表达产物质量、稳定性是衡量细胞株的4个关键指标。获得稳定高产的工程细胞系，有利于简化下游纯化工艺，降低整个生产工艺的成本，确保获得高品质的抗体药物。

克服技术难点，抗体药物研发CRO应运而生

在抗体药物蓬勃发展的当下，类似于小分子创新药CRO，一批具备技术优势、提供全套抗体药物研发解决方案的抗体药物研发CRO公司应运而生。这类企业拥有从抗原表达、抗体筛选、临床前成药性评价、生产用细胞株构建等抗体药物研发全流程技术平台，与传统模式相比，大大缩小抗体药物前期开发时间，提高研发效率，降低研发风险。不同于小分子创新药CRO行业，目前该细分赛道尚处于发展早期，国内具备提供抗体研发全流程技术服务的企业并不多。随着抗体药物的高速发展，类比国内创新药CRO发展趋势，这类抗体药物研发CRO公司将发挥不可替代的作用，具有巨大的市场价值。

看好早期抗体发现赛道，助推抗体药物蓬勃发展

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