传统蛋白药物与功能蛋白的发现，长期依赖天然分子筛选、定向进化、基因工程改造和高通量实验筛选。研发人员通常需要从已有天然蛋白或已知先导分子出发，经过多轮突变、筛选、结构分析与功能验证，逐步获得满足研发目标的候选分子。面对缺少天然先导、作用界面复杂或需要全新结构构型的研发目标，传统路径仍存在候选空间受限、实验工作量大、研发周期长等挑战。
随着生成式人工智能、计算生物学与蛋白质结构设计技术快速发展，蛋白研发正在从“筛选已有分子”迈向“围绕目标功能主动生成”。依托SAI-DA（Sanyou AI-Drug Accelerator）智能药物研发体系，三优生物推出AI-智能体G系列Miniprotein-Generator蛋白从头生成模块，围绕目标蛋白结构、作用区域与设计约束，构建从目标定义、骨架智能生成、序列反向设计，到结构预测验证与候选优选输出的一体化智能流程，为微型蛋白骨架药物的早期发现提供新的技术路径。
一、研发范式：从天然筛选到主动生成
蛋白从头生成的核心，不再局限于对自然界已有蛋白进行改造，而是根据目标结构、作用区域与预期功能，从零构建新的蛋白骨架及其对应氨基酸序列。通过学习蛋白质结构、序列及空间构象规律，AI可在给定靶点结构、关键位点和设计约束的条件下，探索传统天然筛选之外的新结构与新序列空间。
Miniprotein-Generator将这一理念转化为可执行的工程化流程。研发人员输入目标蛋白结构并定义目标作用区域后，系统可批量探索不同拓扑结构与界面构型，再围绕候选骨架开展序列反向设计，通过结构预测、复合物评估和多维指标筛选获得优先候选。微型蛋白结构紧凑、设计空间灵活，有望兼顾小分子尺寸优势与大分子高特异性、高亲和力的潜力，为复杂表位、蛋白—蛋白相互作用界面及新型作用模式提供更多设计可能。
二、硬核架构：三阶段协同设计，构建完整智能链路
蛋白从头生成并非单一的结构生成任务。一个真正具有实验开发价值的候选分子，需要连续回答三个问题：应该生成什么样的三维骨架？什么样的氨基酸序列能够稳定支持该骨架？设计序列是否能够形成预期构象，并与目标蛋白建立合理的空间相互作用？
围绕上述问题，Miniprotein-Generator建立“生成结构—设计序列—预测验证”的三阶段协同架构。
▲ 图2 Miniprotein-Generator三阶段协同设计架构
